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中科院大化所药物代谢领域研究取得新进展


[日期:2015-11-03来源:   作者:2014127 阅读: 次]

  

记者刘万生 通讯员戴子茹 葛广波 1026日,中科院大连化物所生物技术研究部杨凌研究团队在药物代谢领域取得新进展,与大连理工大学精细化工重点实验室崔京南研究团队合作,成功研制出人源性细胞色素P450 1A酶的高选择荧光探针。相关研究成果发表在《美国化学会志》上。

细胞色素P450 1A (CYP1A) 是人体重要的药物I相代谢酶,参与多种临床药物、环境污染物及致癌物(如黄曲霉素)等的代谢。在黄种人中,CYP1A酶的表达和活性较高,该酶是影响肝癌、肺癌等重大疾病(如肝病)易感性和疾病发生发展的重要因素,同时也是影响多种临床药物个性化使用的关键代谢酶。受遗传、药物及环境有害物暴露的影响,CYP1A酶的表达和活性存在很大的个体差异。因此,研发高特异性和高灵敏度的探针分子是解决上述关键问题的突破口,同时也是该领域面临的重大前沿性挑战。

CYP1A是一种膜结合蛋白酶,其特异性探针的研发及应用受制于探针的选择性及抗生物干扰能力等多因素的影响。本研究基于CYP1A酶的3D结构信息与活性空腔中的关键氨基酸信息,以双光子荧光化合物为母体,在优化酶催化活性的同时,采用可提高CYP1A专属性的结构修饰策略获得了兼具高灵敏度和抗生物基质干扰探针的高选择性CYP1A探针,并首次实现了CYP1A酶活性的比率型荧光检测及活组织层面的双光子荧光成像分析。该探针不仅适用于单酶、细胞及组织中CYP1A酶活的实时定量检测,还可用于新药研发早期筛选、组织成像及体外诊断等生物医药相关领域。

近年来,杨凌团队还在其它人体重要药物代谢酶功能表征方面取得了多项突破,先后设计研发出细胞色素P4503A4、羧酸酯酶1、羧酸酯酶2及胆红素代谢酶UGT1A1的特异性探针分子。上述工作不仅为转化医学和精准医学领域中的个性化药物研发及个性化诊疗提供了强大的工具分子,也为我所在上述领域的前沿性领先地位奠定基础。

以上工作得到了国家重大新药创制科技重大专项和国家自然科学基金的支持。

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